Urodziła się 14 sierpnia 1928 roku w Rzymie, w rodzinie szwajcarskich arystokratów. Nie należała do dzieci grzecznych i ułożonych, wyrzucono ją kolejno z 15 różnych katolickich szkół. Kochała wolność, komiksy i kino. Po skończeniu szkoły teatralnej w Rzymie zaczęła przygotowywać sztuki. Projektowała też do nich scenografię, pracowała jako lalkarka, a wreszcie była rzecznikiem prasowym grupy.
W latach 60. poznała Federico Felliniego, który zatrudnił ją jako asystentkę reżysera przy „8 i pół”. Ale Wertmuller już wtedy próbowała własnych sił. Swój debiut „Bazyliszki” nakręciła w 1963 roku, muzykę do niego napisał Ennio Morriconne. Potem ćwiczyła dalej rękę, jednak dopiero lata 70. przyniosły jej międzynarodowe uznanie. Szczególnie dobrze zostały przyjęte dwa tytuły z tego okresu. „Urażony honor hutnika Mimi” miał swoją premierę w Cannes, a we Włoszech zdobył nagrodę Donatello. Drugi, nakręcone w 1975 roku „Siedem piękności Pascualino” było opowieścią o Neapolitańczyku, który mszcząc się za utracony honor jednej ze swoich siedmiu sióstr, zabija lokalnego alfonsa, który ją zgwałcił i zwerbował jako prostytutkę. Gdy wybucha II wojna światowa, zaciąga się do armii, ale wkrótce z niej dezerteruje. Schwytany przez Niemców, jako świadek wymordowania żydowskiej wioski, trafia do obozu koncentracyjnego. Ten film Wertmuller dostał aż cztery nominacje do Oscara: dla najlepszego filmu nieanglojęzycznego, najlepszego aktora Giancarlo Gianniniego oraz za scenariusz i reżyserię dla Wertmüller. To była pierwsza w historii nominacja do tej nagrody dla kobiety. Na kolejną, dla Jane Campion za „Fortepian”, trzeba było czekać blisko 20 lat.
