W krajach rozwiniętych, gdzie relatywnie mniejszą rolę w genezie nowotworu odgrywają zakażenia wirusowe, istotnym powodem jego powstawania jest otyłość. Powoduje ona niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby. Jest to rodzaj przewlekłego procesu zapalnego, niezwiązanego z czynnikiem zakaźnym, gdy zmiany przypominają występujące w alkoholowym zapaleniu tego narządu.
W badaniach przeprowadzonych w USA naukowcy przyjrzeli się profilom 1,57 mln dorosłych. W tej grupie zdiagnozowano 2162 przypadki raka wątroby. Nadwaga zwiększa ryzyko nowotworu o 21 proc., zaś otyłość podnosi ryzyko o 87 proc. w stosunku do populacji o prawidłowej masie ciała. Współistniejąca z otyłością cukrzyca typu 2. dodatkowo podnosi ryzyko.