Prof. Krzysztof Kałwak: Profilaktyka to szansa po przeszczepie

W hematologii jednym z wielkich osiągnięć medycyny niewątpliwie było wprowadzenie przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych – szpiku kostnego. Kiedy wymagane jest przeprowadzenie takiego zabiegu i ile ich wykonuje się w Polsce rocznie?

To rzeczywiście rewolucyjna technologia, która rozpoczęła się efektywnie w roku 1968, w Minneapolis, w Stanach Zjednoczonych. Wtedy wykonano pierwsze skuteczne przeszczepienie szpiku u dziecka z niedoborem odporności. W Polsce pionierem transplantacji szpiku był prof. dr Wiesław Wiktor Jędrzejczak z Warszawy, który zrobił to po raz pierwszy 36 lat temu, w 1984 roku. Teraz Polska jest już krajem mocno rozwiniętym, jeśli chodzi o transplantologię. Zabiegów wykonuje się rocznie, wg danych Poltransplantu za 2019 rok, 1848 u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Przeszczepień allogenicznych wykonano 686, w tym 549 u dorosłych i 137 u dzieci. Z tego 61 w naszym Przylądku Nadziei we Wrocławiu.

A czy należałoby robić ich więcej?

Myślę, że na pewno można by było. Mamy jasno określone wskazania do transplantacji, zarówno w chorobach nowotworowych, jak i nienowotworowych. W przypadku tych pierwszych mówimy o białaczkach wysokiego ryzyka wznowy, zarówno ostrej białaczce limfoblastycznej, częstszej u dzieci, jak i ostrej białaczce szpikowej, częściej występującej u dorosłych. Zespoły mieloblastyczne, zespoły mieloproliferacyjne, chłoniaki – to są kolejne najczęściej spotykane choroby, które są wskazaniami do przeszczepu. U dorosłych występuje jeszcze szpiczak mnogi. Są także choroby nienowotworowe, w których bez przeszczepu pacjenci nie mają szans na przeżycie: takie jak ciężka postać anemii aplastycznej, niedobory odporności, niektóre wybrane choroby metaboliczne, zaburzenia hematopoezy itd. Tych wskazań jest bardzo dużo. Przeszczepień wykonuje się w Polsce tyle, ile się wykonuje... To i tak niezły wynik, a z roku na rok liczba transplantacji rośnie. Także dzięki temu, że mamy coraz lepszy dostęp do dawców niespokrewnionych, również w kraju, co z kolei ma szczególne znaczenie w dobie pandemii Covid-19. Bo jeśli chodzi o liczbę zarejestrowanych dawców szpiku, to Polska jest na trzecim miejscu w Europie, ustępujemy znacznie Niemcom i bardzo nieznacznie Wielkiej Brytanii, a jesteśmy cztery razy lepsi niż Francja i pięć razy lepsi niż Włochy czy Hiszpania. W przypadku przeszczepień allogenicznych ponad 60 proc. wykonuje się od dawców niespokrewnionych. Mniej więcej 25 proc. od dawców zgodnych, rodzinnych i ok. 10 proc. od dawców haploidentycznych.

Zakażenia potransplantacyjne są realnym zagrożeniem dla pacjentów ze względu na ich osłabioną odporność. Jaki problem stanowią zakażenia wirusowe? Które z nich stanowi w pana opinii najbardziej istotny problem dla chorych?

Na szczęście nie Covid-19, który tak nam obecnie doskwiera! Przeszczep szpiku ma doprowadzić do trwałego wyleczenia, ale niestety zdarzają się pewne komplikacje po przeszczepieniu, należą do nich choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz infekcje. Wśród nich najgroźniejsze są zakażenia wirusowe. A najczęstsze i najpoważniejsze jest zakażenie wirusem cytomegalii. Oprócz tego, można wymienić infekcje spowodowane przez adenowirusa i wirusa Epsteina-Barr. Ale to właśnie cytomegalia, czyli CMV, jest wirusem, z którym od wielu lat nie potrafimy sobie do końca poradzić.

Dlaczego?

Po pierwsze, nasze społeczeństwo jest bardzo towarzyskie, socjalne, a przy tym nie bardzo higieniczne. Mamy prewalencję występowania tego wirusa ok. 70–80 procent. Tyle właśnie z nas, zdrowych osób, miało z nim kontakt. To znaczy, że ten wirus jest w nas, tyle że się nie uaktywnia, bo jest w fazie latentnej i może się ujawnić tylko i wyłącznie w sytuacji upośledzonej odporności, np. po transplantacji szpiku. Jeśli więc mamy seropozytywnego biorcę, a to jest 70–80 proc. biorców, to u części z nich dochodzi do reaktywacji zakażenia CMV. Z naszych badań pediatrycznych wynika, że dzieje się tak przeciętnie u połowy pacjentów. Na szczęście obecnie wcześnie monitorujemy to zakażenie. Jesteśmy więc w stanie dość szybko wdrożyć tzw. terapię wyprzedzającą, która jest dość skuteczna, ale wiąże się z licznymi powikłaniami i wydłuża czas hospitalizacji o wiele tygodni. Dodajmy, że np. w Niemczech prewalencja występowania wirusa CMV wynosi jedynie 50 proc. Można powiedzieć, że jesteśmy jako społeczeństwo trochę zbyt wylewni – ściskamy się i obcałowujemy bez umiaru, jak południowcy. Niemiec raczej zostanie w domu i obejrzy przy piwie mecz Bayernu Monachium, niż wybierze się na domówkę.

Dlaczego wirus cytomegalii jest niebezpieczny?

Wirus bezpośrednio nie zabija, bo w ciągu ostatnich pięciu lat straciliśmy tylko jedno dziecko z powodu pneumonii, czyli zapalenia płuc wywołanego przez CMV. Ale powoduje bardzo poważne efekty pośrednie, które pogarszają wyniki transplantacji. Przede wszystkim reaktywacja wirusa CMV prowadzi do powstania objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, a jeżeli mamy objawy tej choroby, musimy włączyć leczenie immunosupresyjne, i to bardzo mocne. W przypadku reaktywacji CMV dochodzi do proliferacji limfocytów T i zwalczania wirusa – ale z drugiej strony jako efekt uboczny występują objawy choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, która często ma dramatyczny przebieg i może skończyć się śmiercią, jeśli jest sterydooporna. Może ona dotyczyć skóry, przewodu pokarmowego, wątroby – i jest dramatycznym powikłaniem. Wirus CMV podnosi też ryzyko infekcji grzybiczych. Większe jest ryzyko śmiertelności okołotransplantacyjnej u biorców przeszczepów. Badania Green i wsp. opublikowane cztery lata temu mówią o 20-krotnie wyższym ryzyku śmiertelności pacjentów, u których dojdzie do reaktywacji wirusa CMV w okresie pierwszych 60 dni po transplantacji. Dlatego naszym zdaniem klasyczna terapia wyprzedzająca to za mało i zdecydowanie wolelibyśmy mieć profilaktykę, a nie działać, dopiero jak dochodzi do reaktywacji wirusa.

Jakie są więc obecnie opcje postępowania u pacjentów zagrożonych CMV?

To, co stosujemy do tej pory na co dzień, to dość ścisłe monitorowanie możliwości reaktywacji CMV poprzez badanie krwi raz na tydzień, pod kątem ilości kopii wirusa, czyli sprawdzając, czy replikuje on w organizmie pacjenta. I jeśli się pojawia, a dzieje się to zwykle w trzecim, czwartym tygodniu po przeszczepieniu, trzeba wdrożyć leczenie wyprzedzające. To są leki dość skuteczne, ale bardzo toksyczne. Silnie uszkadzają szpik i toksycznie działają na nerki. Nie nadają się więc do tego, by podawać je profilaktycznie, bo przez trzy miesiące mogłyby tak uszkodzić szpik lub nerki, że pacjent wymagałby np. przeszczepu nerek. I w tym kontekście bezpieczna profilaktyka jest naszym marzeniem. A od 2018 roku jest ona w świecie możliwa i dostępna. Jest doskonały preparat – letermowir, który uzyskał najwyższą rekomendację ECIL (Europejskiej Grupy do spraw Zakażeń w Białaczce) na jej 7. posiedzeniu. Jest to bardzo dobry lek, z zupełnie innej półki niż dotychczas stosowane, który hamuje wydzielanie pewnego enzymu, który jest potrzebny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów, zaburza dojrzewanie wirusa CMV i dlatego fantastycznie nadaje się do leczenia profilaktycznego. Co najważniejsze – można go podawać tygodniami bez żadnych efektów ubocznych. Dzięki temu lekowi pacjent, który musiałby przebywać w szpitalu na skutek konieczności przeprowadzenia terapii wyprzedzającej trzy miesiące albo cztery, za sprawą letermowiru spędziłby tam tylko pięć tygodni albo nawet cztery. Mam też własne doświadczenia w stosowaniu tego leku. Pacjenci osiemnastoletni, którzy mieli powikłania, obaj z bardzo dużym ryzykiem komplikacji poprzeszczepowych, po czterech tygodniach od przeszczepu, czyli po pięciu tygodniach od przyjęcia na oddział – wyszli do domu. Nic się nie działo, nie było choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Nie było innych powikłań.

Jakie jest znaczenie rekomendacji ECIL dla Ministerstwa Zdrowia czy Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w Polsce?

Na pewno jest to dla nich argument. Ale to, co jest istotne, to rejestracja i charakterystyka produktu leczniczego. I ten lek jest zarejestrowany w Unii Europejskiej do profilaktyki pacjentów seropozytywnych, poddawanych allogenicznej transplantacji. Jest dostępny w krajach zachodnich, tak jak i u nas, tyle że w Polsce w całości jest odpłatny. Ale fakt, że jest to lek zarejestrowany, dało podstawę, by występować o tzw. RDTL, czyli Ratunkowy Dostęp do Technologii Lekowych. Dzięki temu właśnie dwójce pacjentów podawałem letermowir przez wiele tygodni z sukcesem.

A ile kosztuje terapia?

Trzymiesięczna terapia to koszt ok. 80 tys. złotych. To bardzo dużo, olbrzymia suma, ale dzięki temu mamy pacjenta, który może być hospitalizowany miesiąc czy półtora krócej, któremu nie trzeba podawać toksycznych leków na leczenie reaktywacji CMV, a jeden z tych leków także nie jest tani, terapia kosztuje 5–60 tys. złotych. I gdyby zrobić farmako-ekonomiczną analizę, to nie wiem, czyby się nie okazało, że jest on tańszy niż brak profilaktyki i stosowanie leczenia wyprzedzającego. Ale ja patrzę na to przede wszystkim z punktu widzenia pacjenta. Jeśli mamy kogoś, kto jest w ryzyku różnych powikłań, a po czterech tygodniach od przeszczepu wychodzi do domu i wraca do normalnego życia, to jest to bezsprzeczny sukces.

Czyli można zdecydowanie stwierdzić, że tego rodzaju profilaktyka wyraźnie poprawia rokowania chorych?

Tak, rokowania się poprawiają. W przypadku tych dwóch pacjentów, o których wspominałem, którym podawałem lek, byłem przekonany, że będzie to wielotygodniowe ciężkie leczenie, a skończyło się w obu przypadkach fantastycznie. Obaj młodzi mężczyźni są w domu i czują się świetnie. Mimo że byli w dużym ryzyku: w jednym przypadku była to oporna białaczka szpikowa, a w drugim – kolejne przeszczepienie z powodu wznowy ziarnicy złośliwej, czyli był to pacjent o bogatej przeszłości chorobowej. Takie kolejne przeszczepienia w ziarnicy idą zwykle źle, a ten poszedł dobrze, może właśnie dlatego, że uniknęliśmy dodatkowej stymulacji spowodowanej reaktywacją CMV, która bez profilaktyki zdarzyłaby się z 50-procentową lub nawet większą pewnością.

Czy to znaczy, że należy zmienić podejście do opieki nad pacjentami po transplantacji szpiku w kierunku profilaktyki, zamiast leczenia zakażeń CMV?

Generalnie wszelka profilaktyka zawsze jest lepsza niż leczenie powikłań. Podam przykład leku przeciwgrzybiczego, który długo nie był refundowany, aż w końcu się to udało i został wpisany na listę. I dzięki temu mamy o wiele mniej powikłań grzybiczych, poprawia nam to wyniki leczenia i ogranicza zużycie bardzo drogich leków przeciwgrzybiczych w przypadku konieczności leczenia grzybicy. Rachunek jest prosty.

Czy profilaktyka może więc doprowadzić do tego, że przeszczepów będzie się przeprowadzać więcej – w każdym niezbędnym przypadku?

Myślę, że tak, bo generalnie, jeśli doprowadzimy pacjenta do ryzykownego przeszczepu i zapewnimy mu ochronę przynajmniej w tym jednym aspekcie, to nie będziemy się bali podjąć ryzyka wykonania takiej transplantacji. Na pewno więc to ma znaczenie. 700 przeszczepów allogenicznych to nie jest zły wynik, ale w Niemczech robi się ich