Na początku kariery Deppowi pomógł przyjaciel, Nicolas Cage, który skontaktował Johnny’ego ze swoją agentką Eileen Fieldman, dzięki czemu aktor otrzymał rolę w „Koszmarze z ulicy Wiązów” z 1984 roku.
Kariera Depp’a nabrała tempa dzięki roli w popularnym serialu „21 Jump Street” (1987–1989), emitowanym przez stację Fox. Młody aktor wcielił się w Toma Hansona, tajnego agenta policji pracującego pod przykrywką w środowisku licealnym. Chcąc rozwijać karierę w kinie niezależnym, w latach 90. Depp odrzucił propozycje zagrania głównych ról w komercyjnych filmach, takich jak „Speed: Niebezpieczna prędkość” czy „Wywiad z wampirem”.