Melinda i jej były mąż, współzałożyciel Microsoft, powołali do życia jedną z największych prywatnych fundacji filantropijnych na świecie w 2000 roku i wspólnie nią kierowali. Głównymi celami fundacji jest przeciwdziałanie ubóstwu i walka z chorobami nękającymi biedniejsze państwa. Od 2000 roku organizacja wydała na działalność dobroczynną 53,8 mld dolarów.
„Nie była to decyzja, którą podjęłam łatwo” – napisała w oświadczeniu opublikowanym w serwisie X. „Jestem niezmiernie dumna z fundamentów, które razem z Billem zbudowaliśmy, oraz z niezwykłej pracy, jaką wykonuje fundacja, aby zaradzić nierównościom na całym świecie” – dodała.